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导言:

2014110日,参附注射液相关研究项目喜获2013年度国家科学技术进步奖二等奖,国内各大媒体都对此争相报道。尤其是《医师报》高度评价参附注射液引领中药注射剂行业健康发展。

 

(项目主要执行者彭成副校长(右二)、华润三九研发中心总经理谈英(中)、研发中心中药注射剂总监朱雅宁(左一)、雅安三九药业有限公司总经理赵炳祥(右一)与研究主要参与者潘红炬(左二)的合影)

 

 

参附注射液引领中药注射剂行业健康发展

       ——记2013年度国家科学技术奖励二等奖主要研究者

 

       2014110日,在国家科学技术奖励大会上,由成都中医药大学与华润雅安三九药业有限公司等共同完成的《参附注射液品质控制与产业化关键技术应用》项目喜获2013年度国家科学技术进步奖二等奖,是十年来唯一以中药注射剂产品名称获得国家科技进步奖的项目。也是参附注射液继2012年获得四川省科学技术奖励一等奖之后,再次获得更佳殊荣。

 

        据统计,《参附注射液品质控制与产业化关键技术应用》项目研究历时22年,共发表论文230多篇,SCI收录30多篇,获国家发明专利30项。该项目不仅用科技的力量托起参附注射液“将每一支产品都安全有效的用在患者身上”的梦想,同时也将成为中药注射剂行业产学研合作的典范,托起华润三九中药处方药“扶持和促进中药注射剂产业的规范健康发展”的战略目标!《医师报》特邀请研究主要执行者彭成副校长和华润雅安三九药业有限公司总经理赵炳祥畅谈获奖的意义。

 

获奖意义重大 实现中药注射剂历史突破

 

《医师报》:中药注射剂一直广受国内外关注,您研究参附注射液的初衷是什么?

 

彭成副校长:

       中药注射剂是在中药传统制剂基础上发展起来的新剂型,是中药现代化的重要成果;它改变了中药传统的给药方式,药物可直接进入人体组织、血液或器官内,吸收快、作用迅速,便于临床应用,尤其对急重症患者及不宜口服给药患者的治疗更为有利,其临床意义重大。

 

       然而,中药注射剂不良反应事件不容忽视,国内外高度关注。怎样提高药物的质量、增强药物的疗效,保证人民用药安全,是业界必须攻克的难题。

 

       参附汤是宋代名医严用和在医圣张仲景四逆汤治疗四肢逆冷的基础上,用人参、附子配伍而成,主治阳气暴脱的“厥脱证”。“厥脱证”是中医病证名,指元气耗竭,阴阳离决的危重证候;与现代医学休克、心衰、心脑血管疾病等相似,尤其与心源性休克、心衰相似度高,死亡率也高。参附汤传统剂型为汤剂,传统急救时,需急煎频服,不能满足现代中医急诊急救的需要;加之附子毒性大,人参皂苷具有溶血性。因此,将参附汤研制成参附注射液,不仅要解决快速、高效的难题,而且要控制毒性、保证质量。与其他中药注射剂相比,参附注射液更具有代表性。

 

       因此,我们选择参附注射液作为研究对象,系统研究参附注射剂研制与生产过程中品种、质量、制药、毒性和效用的科学内涵,以期为参附注射液的安全、有效和科学应用提供依据,为中药注射剂的研制与生产提供示范。

 

《医师报》:参附注射液为何能在此次评选中脱颖而出?

 

彭成副校长:

       由于中药注射剂行业本身存在的一些问题,如总体可知性差、基础研究薄弱、制剂工艺落后、质量和安全问题突出,成为制约中药注射剂发展的桎梏。让人们一提到中药注射剂,就会联想到不良反应。此次《参附注射液品质控制与产业化关键技术应用》荣获二等奖,正是因为它解决了中药注射剂研制与生产过程中存在的关键科学和技术问题,首次提出中药注射剂“品、质、制、性、用”的研究模式,系统研究参附注射液的品种、质量、安全性与有效性、临床和制药生产关键技术,科学揭示了参附注射液的物质基础、治病原理,建立了质量标准体系,攻克了生产过程中的关键技术,实现了品质控制,为中药注射剂的研制与生产提供示范。

 

产学研结合 优良品质源于细节把控

 

《医师报》:以参附注射液为例,中药注射剂应如何进行品质控制?

 

彭成副校长:

       这包括五个方面,首先是品种。中药和化药、生物药不同,它来源于自然,基原、产地、采收季节不同,都会影响疗效,因此首先要对药材的品种进行研究。中药道地取材非常重要,包含几个方面:(1)种子资源优良;(2)产地适宜;(3)栽培、加工、炮制方法规范;(4)疗效明确。

 

      在品种研究方面,我们深入附子、人参各产区,对土壤、植物亚型、种植方法、培育年限以及在不同产地的生长状况进行详细分析。首家建立了附子GAP生产基地,通过国家认证,首创附子有性繁殖,培育附子新品种,首次发现反映四川江油附子道地性特征的指纹图谱。比较研究发现,吉林靖宇等道地产区人参皂苷类9种成分的含量高于非道地产区,且随生长年限的增长而不断升高,第5年夏末趋于稳定。将江油GAP基地附子和吉林靖宇栽种5年以上GAP基地人参作为参附注射液的原料入药,从源头上保证参附注射液的质量。

 

       第二,质量研究层面,建立中药注射剂的质量标准体系至关重要。我们首次采用指纹图谱全成分分析、主要有效成分与有毒成分含量测定和有害物质限量检查“四结合”方法,制定参附注射液药材、饮片、中间体和成品的质量标准体系。其中还包括很多细节,比如附子在炮制过程中常加入胆巴解毒,但由于胆巴也有一定毒性,因此对胆巴也建立了相应质量标准。

 

       第三,有效性和安全性。与化药类似,中药毒性越大,活性越强,关键是如何控制毒性,并按照临床需求发挥药物疗效,这也是中药的原创思维。我们按照国际ICH规范,在GLP实验室条件下,完成了人参、附子、参附注射液的临床前安全性评价,研究了附子的毒作用机制和毒代动力学特征,揭示了参附注射液的控毒方法、毒效关系与控毒机制。在此过程中,许多新的毒理学评价方法应运而生,尤其是“毒性物质基础-毒作用机制和控毒方法体系”研究模式获得国内外众多专家的认可。我们还应用多学科的技术手段,对参附注射液的方、药、组分、成分在整体、器官、细胞、分子水平进行了研究,揭示了参附注射液的药效物质基础和作用原理。据广东省不良反应监测中心长期监测统计,该药不良反应发生率仅为0.7‰,属偶见。

 

       第四,药物是否有效,临床实践是试金石。经过临床20多年的应用,参附注射液在急重症、心血管、外科麻醉、肿瘤等领域对于稳定循环、改善心功能等方面都起到了良好的效果。并且通过大量实验和经验的总结,参附注射液的量效关系也逐渐清晰,大剂量(即20-40 ml反复静脉推注直至血压平稳)用在急重症领域如休克、心肺复苏、心衰等能够稳定大循环,改善微循环,保护心功能等。中等剂量(60-80ml)应用于心血管疾病、麻醉手术等可以起到心保护作用,同时,小剂量用于改善肿瘤、围术期等患者低体质状态。

 

       第五是制药生产:我们在品种、质量、安全性与有效性、临床研究的基础上,首次将全程自动化数字监控技术、中药指纹图谱质量控制和在线检测等技术用于参附注射液的在线控制生产系统研究。并对451个工艺控制参数点实施全程自动化数字监控,实现了参附注射液生产过程的品质控制,确保了参附注射液生产各环节和不同批次之间的均一性和稳定性。

 

       影响中药不良反应的因素有多种,主要包括药材质量、患者体质、临床应用及生产管理。现在临床通常数药齐用,药物相互作用机制复杂,出现不良反应后很难辨别孰是孰非。中药注射剂若混入西药会产生沉淀、变色,甚至产生新的物质,类似医疗事故让中药蒙受很多“不白之冤”。这也说明国内对这方面的研究仍然不足,因此遇到问题需要综合分析,不应随意归咎。

 

       对生产企业来说,在“品质制性用”研究的进程上,首先要建立药材来源的追溯体系,如检查中药注射剂药材的道地产区,记录批次出入量;其次在生产加工过程中一定要在《中药材生产质量管理规范》指导下进行;最后,在临床应用过程中严格按照药品使用说明书的要求记录使用。以上三步如能严格管理,中药注射剂才能达到安全有效、质量可控。

 

履行企业责任  引领中药注射剂走向国际

 

《医师报》:参附注射液是优秀中药注射剂的代表,您的企业都做了哪些工作?以后会如何发展?

 

雅安三九赵炳祥总经理:

 

       科技创新是企业和产品基业长青的基石,是实现价值创造的根本动力源泉,参附注射液此次获得国家科技进步奖,正是华润三九长期以来坚持科技创新和研发投入的成果!

 

       张伯礼院士指出“中药注射剂是中药现代化的一个重要成果,是中药现代化皇冠上的一颗明珠”。国内外一些别有用心的机构,一方面不负责任地散播抵制中医药的各种谣言,另一方面却在悄悄攫取和利用祖国传统医药几千年人用历史的无价瑰宝。所以,作为炎黄子孙的国内产学研机构的科研人员,更要充满历史使命感,加快中药现代化研究步伐,掌握先进科学技术,争取质量标准的话语权。下一步,我们将在目前的基础上,逐步发展走向天然药物注射剂,逐步走向能够获得国际公认的天然药物标准的品种。如果我们的研究能够应用现代医学技术清晰地阐明祖国传统医学的作用机制,也能够实现中药在临床应用的安全有效,此项功德善莫大焉!这是参附注射液研究发挥的行业引领作用,也是华润三九的战略目标,更是华润集团作为央企义不容辞的责任和使命!

 

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