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              IABP临床应用:证据的变迁理性的思考
   
                               郑州大学附属洛阳中心医院心内科 张守彦
 
 
自从1952年诞生IABP的雏形以来,其发展由理论到实践经历了漫长过程,理论上降低左室后负荷,增加前向心排血量,增加冠脉的舒张期血液灌注,改善心脏功能。近半个世纪以来,动物实验和临床病例报告已经充分证明,IABP可以降低心源性休克死亡率,因此IABP作为重症冠心病患者血流动力学不稳定时的主要支持手段之一在临床上广泛应用。但进入21世纪后期,医学的发展进入了循证医学时代,凡是一种治疗方法或手段都要经得起证据的检验,遗憾的是,目前关于IABP的循证医学证据却值得进一步深思。
1.IABP在ST段抬高急性心肌梗死(STEMI)应用的循证医学证据
2011年Patel MR等在美国医学会杂志(JAMA杂志)发表了CRISP-AMI试验的研究成果,英文名称是:Counterpulsation to Reduce Infart Size Pre-PCI Acute Myocardial Infarction 。 这是一个前瞻性、开放性、国际多中心随机对照试验,目的是论证:急性前壁STEMI不伴心源性休克的患者,胸痛发病6小时内,直接PCI之前常规置入IABP,观察IABP能否减少心肌梗死面积(用心脏MRI监测心肌梗死面积)。337例患者随机分入两组,一组为:直接PCI之前常规置入IABP(IABP组),另一组为仅作直接PCI组(无IABP组)。结果是,没有发现两组患者之间的心肌梗死面积(主要观察终点)有显著性差异。其中无IABP组的患者大约8.5%又进入了IABP组,在PCI之前或之后接受了IABP置入。亚组分析显示,罪犯血管为左前降支近段病变病人和TIMI 0或1级血流的病人应用IABP也没有减少心肌梗死面积。尽管PCI术前接受IABP病人大约有10分钟时间延搁(中位数),这个不可能影响两组之间的结果。这个研究中平均心肌梗死面积40%,但令人惊奇的是并没有血流动力学受损的特征,提示了心脏MRI高估了心肌梗死面积,此研究两组患者中随后30天的较低死亡率也可以证明这一点。是否更大面积心肌梗死的患者(面积很大或缺血到再灌注时间很长)可以从IABP中获益仍然不清楚。一项Meta分析包含了7项随机试验和9项观察性研究,主要观察AMI合并休克或不合并休克的患者应用IABP的疗效,结果显示随机临床试验并不支持高危STEMI患者应用IABP。
2.心源性休克患者应用IABP的循证证据
有关心源性休克患者应用IABP的随机试验数据2012年在New England Journal of Medicine上发表。IABP-SHOCK II 研究(The Intra aortic balloon pump in Cardiogenic shock shock) 包含600例病人,是一个前瞻性、多中心、随机、开放性对照试验。研究比较了:在早期血运重建背景下,无论PCI或CABG, IABP(IABP组)和最佳药物治疗(无IABP组)的有效性和安全性。600例AMI合并心源性休克的患者1:1随机分配至两组。研究结果令多数心脏病学家惊奇,因为两组患者主要有效终点即30天的全因死亡率没有任何差异。次要终点和监护结果(乳酸、CRP、肾功能等)在两组之间也没有差异。重要的是,IABP并没有增加显著的负性事件,包括再梗死、支架血栓、出血、感染或中风,两组间发生率相似。
尽管许多人认为这是一个里程碑式的试验,但是对于心源性休克应用IABP能否盖棺定论仍有一些问题值得考虑。首先,研究者能够在如此高危患者紧急情况下进行随机研究值得称赞,然而两组患者中观察到的死亡率都是大约40%,明显低于既往的注册研究。这就意味着这个试验中研究的病人有严重心血管失代偿者很少,并不能代表真正的高危病人,或强调了心源性休克时药物治疗的进步。第二,对照组大约10%病人转入到了IABP治疗组或对照组应用了较多的左室辅助装置(7.4%和3.7%),如果IABP和左室辅助装置对患者有益,这两个因素可能降低了对照组的死亡率。随机分配至IABP组的患者中有4.2%的患者事实上并没有接受IABP置入,但仍然按照原先的设计意图进行了结果分析。第三,IABP置入时机没有控制,多数病人(86%)在PCI之后接受了IABP。尽管PCI术前接受IABP的一组患者与PCI术后接受IABP患者并没有差异,但IABP置入时机对研究结果的可能性仍不能完全排除。第四,研究仅限于30天死亡率,而6月、12月甚至更长时间的结果并不清楚。因此,需要长期的试验结果去证实IABP的真正有益作用。
3.高危PCI患者IABP的应用证据
高危PCI患者目前尚无精确的定义,诸如严重左室功能受损(LVEF≤30%)、支配大面积心肌的严重血管病变、血流动力学即将恶化和AMI都会增加PCI 围术期并发症。多数学者认为IABP能够保证这些患者的血流动力学稳定。2013年Romeo F 等在Int J Cardiol 上发表了BCIS-1(the baiioon pump assisted coronary intervention study) 研究结果,该研究是第一个论证不伴休克的高危PCI患者应用IABP有效性的随机对照试验。
BCIS-1是一个前瞻性随机开放性多中心对照试验,该研究验证一个假设:高危PCI之前置入IABP能够降低PCI之后出院前或28天时MACCE发生率。MACCE定义为:主要联合重点包括死亡、AMI、将来再血管化和脑血管事件。次要终点是6个月的全因死亡率、主要程序并发症、出血并发症、穿刺部位并发症和住院时间。试验入选301例LVEF<30%的病人,随机分为IABP组151例(PCI之前置入IABP)和无IABP组(仅PCI)150例,两组之间MACCE没有统计学差异,次要终点除了与程序有关的并发症(IABP组较低,1.3%和10.7%)之外,两组间也没有差异。与程序有关的并发症主要与长时间血流动力学不稳定有关,这也是无IABP组病人有12%再次交叉进入IABP组的主要原因之一。尽管交叉入组并不能说明IABP有效性,但值得考虑的是,如果医生不能及时为这部分患者置入IABP,MACCE发生增加的可能性仍值得考虑。试验在IABP组6个月的死亡率有降低趋势(4.6%和7.4%),由于样本量较小,没有达到统计学差异。令人惊奇的是,长期随访达51个月时,IABP组死亡率明显下降达到34%(HR0.66,95%CI0.4-0.98),6个月时HR比值与长期随访相似,提示早期的治疗效应可能在持续发挥作用。具体机制尚不清楚。
近期Romeo 等对7个随机试验进行Meta 分析结合4个观察性研究,包括了2134例高危患者,结果发现预防性应用IABP在主要的心脑血管恶性事件、住院死亡率、穿刺部位并发症和中风等方面两组之间没有任何差异,与BCIS-1试验结果一致。
4.IABP置入时机选择以及目前适应症推荐
 对于休克的AMI患者,IABP置入时机(PCI术前或术后)可能会影响临床结果。一方面,PCI术前置入IABP可能会耽搁再灌注时间,因此增加梗死面积和负性结果。最近一个包含173例伴休克的AMI患者的回顾性研究发现,与PCI结束之后置入IABP相比,PCI之前置入IABP患者心肌酶明显增高,然而5年的死亡率并没有明显增加。与此观点相反的是,PCI之前快速置入IABP可以在最需要时为患者提供血流动力学支持。
关于IABP究竟于PCI前或后置入问题很现实,但实际上目前并没有固定模式。我们的经验是,要根据患者当时所处的具体情况而定。如果患者在急诊科或CCU或导管室被占用,不能立即PCI开通血管的话,紧急在床旁置入IABP再转至导管室行PCI治疗。如果患者能很快到达导管室,我们的建议是尽快冠脉造影,如果冠脉病变简单,能够很快开通情况下,在尽可能短的时间之内先PCI开通血管,再置入IABP;如果冠脉病变较为复杂,预计开通血管占用时间较长,就先以最快速度置入IABP,再行PCI。但如果患者真正的心源性休克了,最好先置入IABP,配合药物给予血流动力学支持,再球囊扩张开通血管,然后根据情况再置入支架。
由于目前证据并不支持AMI合并心源性休克患者在PCI治疗时普遍使用IABP,因此ACC/AHA指南和ESC指南都将心源性休克时IABP的应用推荐从I类适应症分别降为了IIa和IIb类适应症(表1)。
 
 
表1. 目前针对各种不同临床情况应用IABP的指南推荐

适应症
AHA/ACC指南
ESC指南
STEMI伴休克
STEMI伴心源性休克,药物不能快速稳定血流动力学情况下考虑尽快置入IABP (证据:IIa/B
STEMI合并心源性休克时立即置入IABP(证据: IIb/B)
SYTEMI不伴心源性休克
        
血流动力学稳定时不建议置入IABP(证据:IIIA
AMI合并机械并发症
IABP可以提供暂时的血流动力学支持
AMI合并机械并发症时又出现心源性休克推荐使用IABP(证据:IC
顽固性难治性心律失常
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高危PCI
对部分经过选择的高危病人可以置入IABP(证据:IIb/C
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高危冠脉搭桥
高危搭桥术患者(LVEF<30%或左主干病变)术前置入IABP是合理的(证据:IIa/B
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5. IABP临床应用的理性思考
IABP在临床应用已经近50年,但最近的前瞻性随机对照临床试验所给出的证据的变迁是否真的就对IABP的进一步应用盖棺定论了呢?这是目前困扰心血管临床工作者的热点问题之一。在这些证据的变迁之时,从事心血管重症的医师必须学会理性思考,才能在面对心脏重症患者时,作出正确的选择。
首先必须注意的是,注册心源性休克患者进行临床研究是最困难的,有时因为选择的偏倚和临床实际情况,可能会限制了最危重休克患者的入选,而这部分患者却最有可能从IABP获得益处。患者处于非常紧急情况下进行的随机试验,有些在设计上存在一定问题,有些急症患者又受很多不可控因素的干预,而且随访时间又比较短,IABP对高危患者的真正作用还需大规模试验进行长时间随访和验证。
其次IABP置入时机对预后影响目前也不清楚:IABP-SHOCK II 研究中,84%患者在PCI之后置入IABP,是否在PCI之前尽早快速置入IABP能够进一步受益为我们留下了悬念和思考。
第三,在既往以溶栓治疗作为AM I主要再灌注措施的年代,IABP有关的研究显示了IABP效果是肯定的,因为很多患者虽然溶栓了,但实际上血管并没有再通,而IABP作为一种血流动力学支持方法肯定在预后改善方面起到了一定有益作用;相反目前拥有IABP的医院一定能够急诊PCI,所有临床试验中也都以PCI作为AMI再灌注手段,PCI对血管再通的非常肯定的有益作用是否相对弱化了IABP的“有效性”?这个问题需要进一步研究。
因此,既不能根据目前临床试验结果来否定IABP的有效性,也不能在临床上“过度”使用IABP。作为一名医生,在实际临床决策中,并不需要对所有血流动力学尚稳定的高危PCI患者预防性置入IABP;同时也因为没有确切的证据告诉我们什么样的病人将会需要“补救性”IABP置入,所以应使IABP处于备用状态。 根据当地临床实践,结合患者的临床情况、病变冠状动脉的生理功能状态等综合评估,正确识别高危PCI人群,合理选择IABP置入时机,从而更大程度地改善高危PCI患者的临床结果,保证患者最大程度的受益。
 
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